Modelos “in silico” para la predicción de la absorción de fármacos administrados por vía oral (SIMCYP®): estatinas

  • Adrián López
    Universidad de Salamanca
  • María Dolores Santos
    Universidad de Salamanca
  • María José García
    Universidad de Salamanca mjgarcia[at]usal.es

Resumen

Utilizando el programa Simcyp®, se realizaron estudios de simulación con objeto de evaluar la capacidad de este software para predecir “a priori” las evidencias clínicas en relación al perfil de absorción de dos estatinas: simvastatina y rosuvastatina. En concreto evaluamos la influencia del tiempo de tránsito y la abundancia de sistemas trasportadores y enzimas responsables del metabolismo en el tracto gastrointestinal. En primer lugar se procedió a una búsqueda de información bibliográfica sobre el perfil de absorción de los fármacos. Posteriormente se llevaron a cabo diversas simulaciones en diferentes grupos de población, principalmente, en poblaciones normales, con tránsito intestinal acelerado y metabolizadores pobres. En el caso de rosuvastatina también se bloqueó el eflujo de su transportador (ABCG2) y se modificó su permeabilidad. Los resultados obtenidos son acordes con las observaciones extraídas de la experiencia clínica. Muestran que la velocidad de tránsito condiciona notablemente la fracción absorbida de simvastatina, pero no la de rosuvastatina; sin embargo la abundancia de sistemas trasportadores y la permeabilidad son de especial relevancia en la absorción de rosuvastatina. La isoenzima CYP3A4 se muestra como responsable mayoritaria de la biotransformación de simvastatina, ratificándose el hecho de que dicha isoenzima no participa en el metabolismo intestinal de rosuvastatina
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Drugbank 4.5. [en línea]. Alberta, Canadá: Universidad de Alberta, 2006 [Fecha de acceso: 03/06/2016] Disponible en: http://www.drugbank.ca/.

Fujikawa M, Ano R, Nakao K, Shimizu R, Akamatsu M. Relationships between structure and high-throughput screening permeability of diverse drugs with artificial membranes: application to prediction of Caco-2 cell permeability. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2005; 13(15):4721-4732. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15936203

Giacomini KM, Huang SM, Tweedie DJ, Benet LT, Brouwer K, Chu X et al. Membrane transporters in drug development. Nature Reviews Drug Discovery. 2010; 9: 215-236. Disponible en: http://www.nature.com/nrd/journal/v9/n3/fig_tab/nrd3028_F1.html

Horio M, Chin KV, Currier SJ, Goldenberg S, Williams C, Pastan I et al. Transepithelial transport of drugs by the multidrug transporter in cultured Madin-Darby Canine Kidney cell epithelia. Journal of Biological Chemistry. 1989; 264(25):14880-14484. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2570070

Hwang KK, Martin NE, Jiang L, Zhu C. Permeation prediction of M100240 using the parallel artificial membrane permeability assay. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2003; 6(3):315-320. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14738711

Irvine JD, Takahashi L, Lockhart K, Cheong J, Tolan JW et al. MDCK (Madin Darby Canine Kidney) Cells: A tool for membrane permeability screening. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999; 88(1):28-33. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9874698

Jamei M, Turner D, Yang J, Neuhoff S, Polak S, Rostami-Hodjegan et al. Population-Based Mechanistic Prediction of Oral Drug Absorption. The AAPS Journal. 2009; 11 (2):225-237. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2691459/

Kansy M, Senner F, Gubernator K. Physicochemical High Throughput Screening: Parallel Artificial membrane Permeation Assay in the Description of Passive Permeation Process. Journal of Medicinal Chemistry. 1998; 41(7):1007-1010. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9544199

Kato. Intestinal first-pass metabolism of CYP3A4 substrates. Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2008; 23(2):87-94. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18445987

Lennernäs H. Intestinal permeability and its relevance for absorption and elimination. Xenobiotica. 2007; 37(10-11):1015-1051. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17968735

Maliepaard M, et al. Subcellular localization and distribution of the breast cancer resistance protein transporter in normal human tissues. Cancer Res. 2001; 61(8): p. 3458-64. Disponible en: http://cancerres.aacrjournals.org/content/61/8/3458.long

Ranaldi G, Islam K, Sambuy Y. Epithelial Cells in Culture as a Model for the Intestinal Transport of Antimicrobial Agents. Antimicrobial Agents & Chemotherapy. 1992; 36(7):1374-1381. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC191589/

SimCyp Simulator (v. 16) [software]. 2011-2016. Princeton: Certara USA, Inc. Obtenido de: https://support.certara.com

Wang I, Hopper I. Celiac disease and drug absorption: Implications fo cardiovascular therapeutics. Cardiovascular Therapeutics. 2014; 32 253–256. Sede web: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1755-5922.12094/epdf

Wishart DS, Knox C, Guo AC, Shrivastava S, Hassanali M, Stothard P et al. DrugBank: a comprehensive resource for in silico drug discovery and exploration. Nucleic Acids Res. 2006 Jan 1; 34(Database issue):D668-72. 16381955
López, A., Santos, M. D., & García, M. J. (2017). Modelos “in silico” para la predicción de la absorción de fármacos administrados por vía oral (SIMCYP®): estatinas. FarmaJournal, 2(2), 69–79. Recuperado a partir de https://revistas.usal.es/cinco/index.php/2445-1355/article/view/16015

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Adrián López

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